CFDA： 无源植入性医疗器械货架有用期注册申报资料引导准则（2017年修订版）发布

为贯彻实行《医疗器械监视治理条例》（中华人平易近共以及国国务院令第650号）以及《医疗器械注册治理措施》（国度食物药品监视治理总局令第4号）。

作者： 年夜康健派编纂 来历： 本站原创 2017-05-27 22:28:15

为贯彻实行《医疗器械监视治理条例》（中华人平易近共以及国国务院令第650号）以及《医疗器械注册治理措施》（国度食物药品监视治理总局令第4号），增强医疗器械注册治理事情监视引导事情，进一步明确无源植入性医疗器械产物注册申报资料的技能要求，引导注册申请人体例无源植入性医疗器械货架有用期注册申报资料，国度食物药品监视治理总局构造制定了《无源植入性医疗器械货架有用期注册申报资料引导准则（2017年修订版）》（见附件），现予发布。

特此布告。

附件：

无源植入性医疗器械货架有用期注册申报资料引导准则（2017年修订版）

1、媒介

医疗器械货架有用期是指包管医疗器械终产物一般阐扬预期功效的刻日，一旦跨越医疗器械的货架有用期，就象征着该器械可能再也不满意已经知的机能指标，阐扬预期功效，于使用中具备潜于的危害。为进一步明确无源植入性医疗器械产物注册申报资料的技能要求，引导注册申请人体例无源植入性医疗器械货架有用期注册申报资料，特制订本引导准则。无源非植入性医疗器械有关货架有用期注册申报可按照现实环境参照履行。

本引导准则系对于无源植入性医疗器械货架有用期的正常性要求，未触及其他技能要求。对于在产物其他技能要求有存眷册申报资料的预备，注册申请人还需参考相干的法例以及引导性文件。若有其他法例以及引导性文件触及某类医疗器械货架有用期的详细划定，提议注册申请人联合本引导准则一并使用。

本引导准则系对于注册申请人以及审查职员的引导性文件，但不包孕注册审批所触及的行政事变，亦不作为法例强迫履行。假如有可以或许满意相干法例要求的其他要领，也可接纳，但应提供具体的研究资料以及验证资料。注册申请人应于遵照相干法例的条件下使用本引导准则。

本引导准则是于现行法例以及尺度系统和当前认知程度下制订的，跟着法例以及尺度的不停完美，和科学技能的不停成长，本引导准则相干内容也将举行当令的调解。

本引导准则是国度食物药品监视治理局2011年发布的《无源植入性医疗器械货架寿命申报资料引导准则》的修订版。本次修订重要触及如下内容：（一）将原《引导准则》中的 货架寿命 改成 货架有用期 ；（二）调解了部门文字表述；（三）修改了植入性医疗器械的界说，连结与《医疗器械分类法则》（国度食物药品监视治理总局令第15号）一致。

2、合用规模

本引导准则重要合用在无源植入性医疗器械货架有用期的研究及相干注册申报资料的预备。

3、基本要求

（一）货架有用期影响要素

影响医疗器械货架有用期的要素重要包孕外部要素以及内部要素。此处枚举了部门与无源植入性医疗器械紧密亲密相干的影响要素，但不只限在如下内容：

外部要素重要包孕：

1. 贮存前提，例如温度、湿度、光照、透风环境、气压、污染等；

2. 运输前提，例如运输历程中的震惊、抵触触犯；

3. 出产体式格局，接纳差别体式格局出产的统一医疗器械产物可能具备差别的货架有用期；

4. 出产情况，如无菌医疗器械出产场合的干净度、温度以及湿度、微生物及悬浮粒子负荷等；

5. 包装，例如于差别尺寸容器中包装的产物可能具备差别的货架有用期；

6. 原辅质料来历转变的影响，如采购单元、采购批号转变；

7. 其他影响要素，如出产装备转变的影响及装备所用洗濯剂、模具成型后不洗濯的脱模剂的影响。

内部要素重要包孕：

1. 医疗器械中各原质料/组件的自身机能，各原质料/组件随时间的推移而发生退化，致使其化学机能、物理机能或者预期功效的转变，进而影响医疗器械总体机能。如某些高份子质料以及组合产物中的药物、生物活性因子等。

2. 医疗器械中各原质料/组件之间可能发生的彼此作用。

3. 医疗器械中各原质料/组件与包装质料（包孕生存介质，如角膜接触镜的生存液等）之间可能发生的彼此作用。

4. 出产工艺对于医疗器械中各原质料/组件、包装质料酿成的影响，如出产历程中接纳的灭菌工艺等。

5. 医疗器械中含有的放射性物资以及其放射衰变后的副产品对于医疗器械华夏质料/组件、包装质料的影响。

6. 无菌包装产物中微生物樊篱的连结威力。

内部要素以及外部要素都可差别水平地影响医疗器械产物的技能机能指标，当凌驾允差后即可形成器械掉效。因为影响要素许多，注册申请人不成能将全数影响医疗器械货架有用期的要素举行规避，但应尽可能将各要素举行有用节制，使其对于医疗器械技能机能指标酿成的影响降至最低。

需要夸大的是，其实不是所有的医疗器械均需要有一个确定的货架有用期。当某一医疗器械的原质料机能以及包装质料机能随时间推移而不会发生显著性转变时，则可能没有须要确定一个严酷的货架有用期，而当某一医疗器械的不变性较差或者临床使用危害太高时，其货架有用期则需要举行严酷的验证。对于在以无菌状况供给的无源植入性医疗器械，注册申请人应指定一个颠末验证简直定的货架有用期。

（二）货架有用期验证历程

医疗器械货架有用期的验证贯串该器械研发的整个历程，注册申请人应于医疗器械研发的最初阶段思量其货架有用期，并于产物的验证以及革新历程中不停举行确认。

起首，注册申请人要为医疗器械设定包管运输、贮存以及预期功能的货架有用期。

其次，注册申请人需对于用在出产以及包装医疗器械的质料、组件以及相干出产工艺，和触及到的参考资料举行周全评估。如须要，还需举行试验室验证以及调解出产工艺。

注册申请人按照评估成果设计医疗器械的货架有用期验证方案，并依据方案所得到的验证成果确定该医疗器械的货架有用期。如验证成果不克不及被注册申请人所接管，则需对于其举行革新，并在革新后从头举行验证。

末了，注册申请人需要制订严酷的品质系统文件以确保产物于货架有用期内举行贮存、运输以及发卖。

注册申请人应当真生存医疗器械货架有用期验证历程中触及的各类文件以及实验数据，以便于申请注册时以及对于货架有用期举行从头评价时提供具体的撑持性资料。

（三）货架有用期验证内容

1. 验证实验类型

医疗器械货架有用期的验证实验类型凡是可分为加快不变性实验以及及时不变性实验两类。

（1）加快不变性实验

加快不变性实验是指将某一产物放置于外部应力状况下，经由过程考查应力状况下的质料退化环境，哄骗已经知的加快因子与退化速度瓜葛，揣度产物于一般贮存前提下的质料退化环境的实验。

加快不变性实验设计是成立于假定质料变质所触及的化学反映遵照阿列纽斯（Arrhenius）反映速度函数根蒂根基上的。该函数以碰撞理论为根蒂根基，确认化学反映孕育发生变迁的反映速度的增长或者降低根据如下公式举行：

r：反映举行的速度；A：质料的常数（频次因子）；：表不雅活化能（eV）；k：波尔兹曼常数（0.8617 10-4eV/K）；t：绝对于温度。

年夜量化学反映的研究成果注解温度升高或者降低10℃会致使化学反映速度增长一倍或者减半。则可按照阿列纽斯反映速度函数成立加快老化简化公式：

AAT：加快老化时间；RT：及时老化时间；Q10：温度升高或者降低10℃的老化系数；TAA：加快老化温度；TRT：一般贮存前提下温度。

上述公式反应了加快不变性实验中加快老化时间与对于应的货架有用期的瓜葛。此中，Q10正常设定为2.当注册申请人对于医疗器械以及包装的质料的评估资料不齐全时，Q10可守旧设定为1.8.如注册申请人于加快不变性实验中设定的Q10年夜在2，则应同时提供具体的相干研究资料。

此外，设定较高的加快老化温度可削减加快不变性实验的时间。可是，因为较高的温度可能致使医疗器械原质料/组件以及包装质料的性子发生转变或者激发多级或者多种化学反映，形成实验成果的误差。是以，加快老化温度正常不该跨越60℃。如注册申请人于加快不变性实验中设定了更高的加快老化温度，亦应提供具体的相干研究资料。

需要申明的是，当医疗器械的原质料/组件于高温状况下易发生退化以及毁坏时，则不该接纳加快不变性实验验证其货架有用期。

（2）及时不变性实验

及时不变性实验是指将某一产物于预约的贮存前提下放置，直至监测到其机能指标不克不及切合划定要求为止。

及时不变性实验中，注册申请人应按照产物的现实出产、运输以及贮存环境确定适量的温度、湿度、光照等前提，于设定的时间距离内对于产物举行检测。因为中国年夜部门地域为亚热带天气，保举验证实验中设定的温度、湿度前提为：25℃ 2℃，60%RH 10%RH.

无源植入性医疗器械的及时不变性实验以及加快不变性实验应同时举行。及时不变性实验成果是验证产物货架有用期的间接证据。当加快不变性实验成果与其纷歧致时，应以及时不变性实验成果为准。

2. 验证实验检测/评价工程

不管加快不变性实验照旧及时不变性实验，注册申请人均需于实验方案中设定检测工程、检测要领及判断尺度。检测工程包孕产物自身机能检测以及包装体系机能检测两方面。前者需选择与医疗器械货架有用期紧密亲密相干的物理、化学检测工程，触及产物生物相容性可能发生转变的医疗器械，需举行生物学评价。如合用，可接纳包装封口完备性检测用在替换无菌检测。后者则包孕包装完备性、包装强度以及微生物樊篱机能等检测工程。此中，包装完备性检测工程包孕染色液穿透法测定透气包装的密封走漏实验、视力检测以及气泡法测定软性包装走漏实验等；包装强度测试工程包孕软性樊篱质料密封强度实验、无约束包装抗内压粉碎实验以及模仿运输实验等。

提议注册申请人于实验历程中设立多个检测时间点（正常不少在3个）对于无源植入性医�����APP疗器械举行检测。可接纳零点时间机能数据作为检测工程的参照指标。

3. 举行验证实验的产物

医疗器械货架有用期验证实验应接纳与通例出产不异的终产物举行。验证的医疗器械提议至少包孕三个代表性批次的产物，保举接纳持续三批。注册申请人可对于实验产物举行设计最差前提下的验证实验以包管实验产物可代表最顽劣的出产环境，如举行一个尺度的灭菌周期后，附加一个或者多个灭菌周期，或者接纳几种差别的灭菌要领。

4. 验证实验中接纳的统计处置惩罚要领

注册申请人应于验证实验方案中设定每一一检测工程的检测样品数目以确保检测成果具备统计学意思，并于实验陈诉中提供相干信息。

（四）参考尺度

提议医疗器械注册申请人尽可能接纳国度尺度、行业尺度以及公认的国际尺度中划定的要领/办法对于其医疗器械产物货架有用期举行验证，以削减验证成果的误差，提高验证结论的正确性。附录中枚举了可能于货架有用期验证历程中触及的部门尺度，但不只限在所列内容。

（五）注册时应提交的技能文件

注册申请人于无源植入性医疗器械注册时需提供具体的货架有用期验证资料，正常包孕如下内容：

1. 与申请注册产物货架有用期相干的基本信息。包孕该医疗器械原质料/组件、包装质料、出产工艺、灭菌要领（如触及）、货架有用期、贮存运输前提等；

2.注册申请人于该医疗器械货架有用期验证历程中对于相干影响要素的评估陈诉；

3. 及时不变性实验的实验方案及实验陈诉，同时提供实验方案中检测工程、检测判断尺度、检测时间点及检测样本量简直定依据以及相干研究资料；

4. 如合用，可提供加快不变性实验的实验方案以及实验陈诉，同时提供加快不变性实验的实验方案中检测工程、检测判断尺度、加快老化参数、检测时间点及检测样本量简直定依据以及相干研究资料；

5. 包装工艺验证陈诉及包装、密封装备的胪陈；

6.注册申请人以为应于注册时提交的其他相干撑持性资料。

注册申请人可于申请注册产物的货架有用期技能文件中使用其出产的其他医疗器械产物的货架有用期研究资料及验证资料，但应同时提供两者于原质料、包装质料、出产工艺、灭菌要领（如触及）等与货架有用期相干的信息对于比资料以及两者于货架有用期方面具备等异性的论证资料。

4、名词注释

货架有用期（Shelf Life）：指医疗器械造成终产物后可以或许阐扬拟定作用的时间段。货架有用期的尽头是产物掉效日期。跨越此刻日后，医疗器械产物将可能再也不具备预期的机能参数及功效。

植入性医疗器械（Implantable Medical Device）：指借助手术全数或者者部门进入人体内或者腔道（口）中，或者者用在替换人体上皮外貌或者眼外貌，而且于手术历程竣事后留于人体内30日（含）以上或者者被人体接收的医疗器械。（该界说不合用在有源植入性医疗器械）

5、参考文献

1. Clark GS， Shelf Life of Medical Devices， FDA， April 1991

2. Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products， FDA， February 2008

3. Guidance Technical Files and Design Dossiers for Non Active Medical Devices， TDesign Dossiers forn Lieu of Sterility

4. 《化学药物不变性研究技能引导准则》（2005.3）

5. 王春仁，许伟，医疗器械加快老化试验确定有用期的基来源根基理以及要领，《中国医疗器械信息》2008年第14卷第5期

6、草拟单元

国度食物药品监视治理总局医疗器械技能审评中央

附录

货架有用期验证历程中触及的部门尺度

1、基本要乞降品质系统尺度

1.ISO 11607-1 《终极灭菌医疗器械的包装第1部门：质料、无菌樊篱体系以及包装体系要求》

2.ISO 11607-2 《终极灭菌医疗器械的包装第2部门成形、密封以及装置历程简直认要求》

2、包装体系实验要领尺度

1.YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装实验要领第1部门：加快老化实验指南》

2.YY/T 0681.2《无菌医疗器械包装实验要领第2部门：软性樊篱质料的密封强度》

3.YY/T 0681.3《无菌医疗器械包装实验要领第3部门：无约束包装抗内压粉碎》

4.YY/T 0681.4《无菌医疗器械包装实验要领第4部门：染色液穿透法测定透气包装的密封走漏》

5.YY/T 0681.5《无菌医疗器械包装实验要领第5部门：内压法检测粗年夜走漏（气泡法）》

6.ASTM D 4169 《运输集装箱以及体系机能测试》

7.ASTM F 1608 《透气包装质料阻微生物穿透等级实验》

3、包装质料尺度

1.YY/T 0698.2《终极灭菌医疗器械包装质料第2部门：灭菌包裹质料要乞降实验要领》

2.YY/T 0698.3《终极灭菌医疗器械包装质料第3部门：纸袋、组合袋以及卷材出产用纸要乞降实验要领》

3.YY/T 0698.4《终极灭菌医疗器械包装质料第4部门：纸袋要乞降实验要领》

4.YY/T 0698.5《终极灭菌医疗器械包装质料第5部门：纸与塑料膜组合的热封以及自封袋以及卷材要乞降实验要领》

5.YY/T 0698.6《终极灭菌医疗器械包装质料第6部门：用在低温灭菌历程或者辐射灭菌的无菌樊篱体系出产用纸要乞降实验要领》

6.YY/T 0698.7《终极灭菌医疗器械包装质料第7部门：环氧乙烷或者辐射灭菌的医用无菌樊篱体系出产用可密封涂胶纸要乞降实验要领》

7.YY/T 0698.8《终极灭菌医疗器械包装质料第8部门：蒸汽灭菌器用反复性使用灭菌容器要乞降实验要领》

8.YY/T 0698.9《终极灭菌医疗器械包装质料第9部门：可密封组合袋、卷材以及盖材出产用无涂胶聚烯烃非织造布质料要乞降实验要领》

9.YY/T 0698.10《终极灭菌医疗器械包装质料第10部门：可密封组合袋、卷材以及盖材出产用涂胶聚烯烃非织造布质料要乞降实验要领》

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